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揭秘美国已临床试验的新冠疫苗:安全有保证,但效果风险大大增加

2020-03-18 分享 浏览次数:242次

这次新冠疫苗跳过临床前动物实验,增加了失败的风险。正常药物和疫苗研发过程,都需要在临床前在疾病的动物模型中筛选多个候选分子,找出在动物中效果最好、毒性可以接受的候选分子来进行后续的临床试验。

 

 

据当地媒体报道,一位美国政府官员透露,一项针对新型冠状病毒疫苗的临床试验于周一(3月16日)开始,第一位参与试验的志愿者将在当天接受试验性疫苗,这项临床试验将招募45名参加者。

 

据悉,该疫苗是由Moderna开发的,该公司为美国国立卫生研究院提供了疫苗样品,以准备进行最终的试验,以确定其是否能有效预防病毒感染。

 

一、为什么这个疫苗问世这么快?

 

Moderna这次进入临床试验的疫苗是mRNA疫苗,不是传统疫苗。

 

传统疫苗是把减毒或灭活后的病原体、或者病原体的一部分(“抗原“)注射进人体,人的免疫系统识别抗原之后通过免疫反应产生抗体。传统疫苗研发的风险比较低,但筛选减毒/纯化的病原体株时间较长 ,同时疫苗生产工艺比较繁杂,所以不适合突发疫情的快速响应。

 

mRNA疫苗是一种新的疫苗技术。注射到人体内的并不是病原体本身,而是病原体特异的mRNA序列(比如新冠病毒用来和ACE2受体结合的S蛋白)。脂质体包裹的mRNA在肌肉注射后可以进入肌肉细胞,mRNA在肌肉细胞里被转录成病原体特异的蛋白,并表达在MHC1受体上。Dentritic Cell可以识别肌肉细胞上表达的病原体蛋白,激发免疫反应产生抗体。换句话说,通过注射mRNA,让可以人体细胞成为表达和展示的机器。

 

mRNA疫苗不需要繁杂的菌株筛选过程,只要涉及mRNA序列,合成,脂质体包裹 简单几步,几周之内就能完成少量生产,加快推进接下来的临床前和临床后。同时mRNA生产工艺相比传统疫苗简单,不需要生产biologics严格的生产线和设备要求,适合大量生产快速响应突发疫情。

 

2016年寨卡病毒危机当中,mRNA技术的龙头企业Moderna与美国国防高级研究计划局(DARPA)和 生物医学高级研究与发展管理局(BARDA)合作,启动寨卡病毒的研发计划。从mRNA序列合成,到完成临床前动物实验,到临床试验申报(IND)只花了10个月,堪称疫苗研发历史之最,也充分体现了mRNA疫苗快速响应突发疫情的特点

 

这次新型冠状病毒的疫情突发,Moderna与美国国立卫生研究院(NIH)合作,直接跳过证明疫苗有效性的灵长类动物实验(有传言说NIH进行了一个小规模的老鼠实验),从项目开始到临床一期实验开始仅花了2个月时间。2个月时间完成mRNA疫苗的设计和生产是完全有可能的(也可以回击美国生化武器阴谋论的指控),但省去半年临床前证明疫苗有效性的灵长类动物实验的时间无疑是一场豪赌。

 

二、临床试验要花长时间?

 

媒体报道披露,moderna新冠疫苗临床试验将在征集45个健康志愿者,在第1天和第29天注射两次,主要临床终点是疫苗的不良反应(在注射后的7天衡量短期不良反应,并会随访394天来查看长期不良反应)。

 

同时,这次临床试验的次要终点是在疫苗注射后的第1-57天查看志愿者体内对新冠病毒的特异性抗体的产生情况。换句话说,这个临床1期实验也会看新冠疫苗的效果。

 

这次临床试验预计在6月1号结束。除了长期不良反应以外,其他结果,包括短期不良反应和抗体产生情况,不出意料应该会在9月前公布。

 

三、临床成功的概率有多大?

 

简而言之:安全性上问题不大,但效果上风险较大

 

一个药物或疫苗想要上市,需要通过临床试验证实两点:安全性,和效果。

 

先来说安全性。疫苗的安全要求非常严格,本次Moderna的mRNA疫苗的一期临床试验的主要目的(“主要临床终点”)也是证明疫苗的安全性(短期和长期不良反应)。虽然还没有mRNA疫苗批准上市,但Moderna已经有多个疫苗通过一期甚至二期临床试验证明非常安全。例如:mRNA-1944(奇昆古尼亚病毒病毒疫苗),临床一期无明显不良反应。

 

Moderna之前共在5个mRNA疫苗的一期临床试验中(下图可以看到总结),一致证明了mRNA疫苗可以接受的安全性。所以,我有信心相信这次moderna的新冠疫苗在安全性上应该不成问题。

 

再来看效果。Moderna的新冠疫苗是否有效果(让接种人产生对新冠S蛋白的抗体),我有一定的担忧,原因有两个:

 

第一,mRNA疫苗有临床一期未能产生足够抗体而失败的先例。前文提到的从合成序列到IND只花了9个月的寨卡病毒疫苗mRNA-1325,在动物实验中证明可以产生抗体并保护灵长类动物免受寨卡病毒感染,在临床一期试验中却证明在人体内没法产生足够的抗体。Moderna又回炉重造,重新选择了一个mRNA序列mRNA-1893,重新一个新的一期临床试验。新的候选疫苗mRNA-1893比之前的mRNA-1325有效性增加了20倍,算是挽救回了这个项目,但这样的回炉重造带来的时间上的损失,不禁让人感叹,为什么不在第一次选择mRNA序列上多下点功夫呢?

 

Moderna的其他mRNA病毒疫苗在临床一期中都证明了满意的抗体产生,但唯独这个快速响应的寨卡疫苗却在临床一期失败了,是否证明Moderna快速响应机制中推进太快,没有像其他疫苗研发一样“慢工出细活”呢?这次新冠的快速响应有多大可能重蹈覆辙呢?这个我们不得而知。

 

第二,这次新冠疫苗跳过临床前动物实验,增加了失败的风险。正常药物和疫苗研发过程,都需要在临床前在疾病的动物模型中筛选多个候选分子,找出在动物中效果最好、毒性可以接受的候选分子来进行后续的临床试验。换句话说,临床前实验很多时候是一个“漏斗”,用低成本的方式找出在人体中可能成功最大的候选分子。

 

而这次新冠因为在全球传播太快,动物模型还没有来得及建立好,人类已经面临了严重挑战,疫苗研发迫在眉睫。这次Moderna的疫苗没有按照惯例做完完整的动物实验(按传言只做了一个小规模的老鼠实验,完全跳过了证明抗体效果金标准的灵长类动物实验)就直接推进临床试验,之前很少有先例。节省了半年的时间,也必然的增加了失败的风险。

 

四、这次的疫苗过多久可以上市?

 

正常而言,疫苗研发是个非常费时的过程。在一期临床试验结束以后,一般都要在进行二期和三期临床试验。二期临床试验的目的是在几百个志愿者中找到最适合的剂量,并进一步对疫苗的效果进行评估。三期临床在几百乃至几千个志愿者中进行双盲对照试验,确定性的证明疫苗的效果。举一个例子,Merck的四价HPV疫苗Gardasil三期临床在6463名女性中进行了实验,耗时长达4年,终于获得FDA批准。 Merck的后续九价HPV疫苗,临床三期是在14215名女性中随访了6年。根据Mark Feinberg, president and CEO of the International AIDS Vaccine Initiative的采访,平均疫苗研发周期在10-15年。

 

对于迫在眉睫的新冠危机,我们肯定不能等10-15年。如果Moderna或者其他公司的疫苗能在一个小的临床2期甚至1期实验中证明效果,FDA迫于政治和流行病学的双重压力也会快速审批。根据“美国钟南山" Anthony Fauci的说法,这次Moderna的疫苗如果一切顺利,需要花12-18个月。

 

甚至我大胆估计,如果这次1期实验中疫苗产生抗体的效果大放异彩,今年9月获得FDA审批也不是没有可能。但前提一定是:1期临床试验不光短期安全性没有问题,产生抗体的效果一定也要足够好。回到我前文对这个疫苗的分析,我对这个疫苗的安全性并不担心太多,但效果最终怎么样,现在判断还为时尚早。

 

这次疫苗研发Moderna也没有独行。同样在快速响应的mRNA疫苗赛道,两家德国公司CureVac和BioNTech的研发进程也有条不紊,BioNTech更是今天和复星药业达成协议,共同开发新冠的mRNA疫苗,并计划在4月底在中国、德国和美国开始临床试验。Inovio Pharmaceuticals也计划在今年晚些开始DNA疫苗的临床试验。鸡蛋没有放在一个篮子里,我有理由期待在明年的这个时候以前,至少有一家公司会有批准上市的新冠疫苗。

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